Il suo primo incarico rilevante come attrice fu una parte nel film Baby Boy - Una vita violenta diretto da John Singleton nel 2001. Successivamente ebbe un ruolo in Hustle & Flow (2005), film di cui cantò anche una delle canzoni della colonna sonora, It's Hard Out Here for a Pimp, insieme ai Three 6 Mafia. Il pezzo vinse inoltre un Premio Oscar come "miglior canzone originale" nel 2006, e la Henson (insieme ai Three 6 Mafia) la eseguirono, live, nel prestigioso palco degli Academy Awards.
L'attrice ha ottenuto -fra gli altri- un ruolo anche nel film Four Brothers - Quattro fratelli (Singleton, 2005) e nel film del 2007 Smokin' Aces, di Joe Carnahan, in cui interpreta l'assassina Sharice Watters, in coppia con Alicia Keys. Nel 2008 interpreta Queenie in Il curioso caso di Benjamin Button e per l'interpretazione viene candidata all'Oscar come miglior attrice non protagonista.
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